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澳门英皇官网合作研究发现首个选择性靶向ERK1/ERK5的小分子抑制剂
来源:   作者:     日期:2020-04-27   点击数:  


ERK1和ERK5隶属于MAPK家族,参与细胞的多种生物过程,在超过80%的肿瘤中均存在ERK信号级联的激活。最近的研究表明,ERK5能够在ERK1信号转导失效后提供代偿途径,从而挽救肿瘤细胞的增殖。为克服ERK5引起的代偿机制,设计ERK1/5双靶向抑制剂有望克服目前ERK抑制剂在临床应用中的耐药问题。

近日,澳门英皇官网符雷蕾副教授张岚副教授,联合四川大学生物治疗国家重点实验室欧阳亮教授提出了一种同时靶向ERK1和ERK5的治疗策略,并报道了首个ERK1/ERK5双靶点小分子抑制剂,为肿瘤治疗提供了一种新的治疗策略。

 

研究者首先根据ERK1和ERK5的表达水平对TCGA中的所有肿瘤类型进行了精准分类,提出了同时靶向ERK1和ERK5的治疗策略,并选定胃癌,急性髓系白血病和宫颈癌进行研究。接下来,通过计算机辅助药物设计方法筛选到一个活性较好的先导化合物,采用基于结构的优化设计策略,从先导化合物的结构空间为导向设计并合成了一系列候选化合物。通过构效关系研究,研究者获得了首个选择性靶向ERK1/ERK5的小分子抑制剂ADTL-EI1712,并利用KINOMEscan和siRNA干扰等实验中进一步确定了其靶向性。该抑制剂可以调控胃癌细胞MKN-74发生细胞死亡和自噬,在体内体外模型中均表现出较好的抗肿瘤活性,并表现出较好的肿瘤专一性及药代动力学性质,具有很好的开发前景。

 

以上成果作为封面文章发表在国际药物化学领域重要学术期刊《Journal of Medicinal Chemistry》 上, 我院符雷蕾副教授张岚副教授和四川大学欧阳亮教授为共同通讯作者。我院博士研究生甄泳棋参与了部分工作。该项研究工作得到了国家自然科学基金的支持(81602627,81602953)。

 

原文链接:

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.9b01896